安徽涇縣人。
1921年考入蘇州工業(yè)專門學校預科，1926年升入本科建筑系。1927年考入上海藝術大學美術系，翌年轉學南國藝術學院美術系，師從徐悲鴻，并參加田漢組織的南國社 。
後隨徐悲鴻到南京中央大學藝術系繼續(xù)學畫 。
1930年赴法國留學，考入巴黎高等美術學校西蒙教授工作室 。
後轉比利時布魯塞爾皇家美術學院，進院長白思天畫室學習，曾獲學院金質獎章和桂冠榮譽 。
1935年回國，任教於中央大學藝術系 。
抗日戰(zhàn)爭期間曾組織戰(zhàn)地寫生團到抗戰(zhàn)前線寫生 。
1934年至1935年間，又赴康藏高原旅行寫生，作有《藏女負水》等 。
四十年代開始中國畫的藝術實踐 。
1942年為中國美術學院研究員 。
1946年任國立北平藝專教授兼教務主任，并當選北平美術作家協(xié)會理事長 。
1947年，先後的英國、法國、瑞士舉辦畫展 。
1950年任中央美術學院教授兼教務長 。
1955年任副院長，1958年出任院長，1979年任名譽院長 。
曾當選中國美術家協(xié)會常務理事、副主席 。
1979年當選中國文聯(lián)副主席，1985年當選中國美術家協(xié)會主席 。
曾連續(xù)當選第一至第六屆全國人大代表 。
曾榮獲比利時王國王冠級榮譽勛章 。
擅長油畫、中國畫 。
其油畫《齊白石像》、《三門峽》，中國畫《牧駝圖》等均為中國美術館收藏 。
發(fā)表有《印度繪畫》、《談風景畫》、《對油畫的幾點芻見》等文 。
出版有《吳作人畫集》、《吳作人畫輯》、《吳作人速寫集》、《吳作人文選》等 。
曾於1986年在中國美術館舉辦大型個人作品展覽 。
多次出國訪問，舉辦畫展，致辦於中外文化交流 。